Call of Duty: Black Ops II posouvá hranice toho, co fanoušci od této rekordy lámající zábavní série očekávají, a vrhá hráče do blízké budoucnosti studené války
Call of Duty: Black Ops II posouvá hranice toho, co fanoušci od této rekordy lámající zábavní série očekávají, a vrhá hráče do blízké budoucnosti studené války 21. století, kde se technologie a zbraně spojily, aby vytvořily novou generaci válečnictví mezi starými a novými nepřáteli. V tomto konfliktu vládnou mechanizované výtvory lidí, které se střetávají proti sobě, zatímco jejich stvořitelé zůstávají v bezpečí a bez vnitřních rozporů, a v důsledku toho se stávají stále slabšími. V tomto scénáři vyvstane důležitá otázka: Co se stane, když nepřítel ukradne klíče od vaší války? Abyste pochopili takovou možnou budoucnost, musíte nejprve pochopit, kde jste byli.
V Nevadě v období studené války vyšetřuje tým agentů CDC na místě testování jaderných zbraní známém jako „Nuketown“, kde jsou napadeni zombiemi. Prostřednictvím televizoru je slyšet Dr. Edward Richtofen, jak na Měsíci uskutečňuje svůj plán. Richtofen se zmocní kontroly nad zombiemi vstupem do Aetheru, ale Dr. Ludvig Maxis spolupracuje se svou dcerou Samanthou a Richtofenovými bývalými spojenci, Tankem Dempseym, Nikolajem Belinskim a Takeem Masakaiem, aby ho zhatili. Za tímto účelem Maxis vypustí na Zemi tři masivní jaderné rakety naplněné Elementem 115, prvkem zodpovědným za reanimaci mrtvých buněk, čímž ji zničí. Jedna raketa zcela zdevastuje Nuketown a všechny přítomné. O několik let později se Země proměnila v rozpadající se pekelnou pustinu zamořenou zombiemi. V tomto novém světě se čtyři přeživší – Samuel J. Stuhlinger, Abigail „Misty“ Briarton, Marlton Johnson a Russman – spojili, aby přežili ve Washingtonu s pomocí autobusu řízeného robotickým řidičem. Čtveřici kontaktuje Maxis, nyní digitálně vykreslená umělá inteligence, která hledá pomoc lidstva proti Richtofenovi. Maxis je prosí, aby s pomocí zombie založené na elektřině zprovoznili věž v kukuřičném poli. Richtofen však kontaktuje Samuela, který je schopen slyšet hlasy z Aetheru, a přikáže mu, aby přesvědčil své přátele k aktivaci věže v jeho prospěch. Hráč si může vybrat, zda bude plnit příkazy Maxise, nebo Richtofena. V audio záznamech se odhaluje, že přeživší z celého světa byli kontaktováni jak Maxisem, tak Richtofenem, přičemž mezi stoupenci obou Němců panuje rozsáhlý konflikt; zejména v osadě známé jako Jackass Flats, která byla původně bezpečným útočištěm, aby nakonec padla do rukou zombií, když ji pohltil střet mezi Maxisem a Richtofenem. Bez ohledu na to, komu se rozhodnou pomoci, je čtveřice teleportována mezi rozpadající se mrakodrapy v čínské Šanghaji. Zde Richtofen přikazuje Samuelovi, aby „zacelil trhlinu“ a přijal svůj osud Richtofenova následovníka, přičemž vyhrožuje, že odhalí jeho minulost člena kanibalistického kultu známého jako The Flesh, jehož členové jedí maso zombií, aby přežili. Richtofen skupinu neustále oživuje, kdykoli padnou v boji se zombiemi, dokud nesplní jeho rozkazy. Maxis, kterého již neomezují elektrická zařízení, skupinu znovu kontaktuje s žádostí o pomoc. Čtveřice se z televizorů rozmístěných po oblasti dozvídá o kultu Flesh a také o počátcích nové vzduchem šířené nákazy Elementu 115, prvku, který oživuje mrtvé buňky a vytváří zombie. Po bitvách v Šanghaji vede Russman skupinu napříč kontinenty k velké díře v zemi známé jako „The Rift“ v Africe, doufaje v nalezení odpovědí o neviditelných silách, které je ovládají. Maxis a Richtofen je opět kontaktují, zoufalejší než kdy jindy ve snaze dosáhnout svých cílů. Oba žádají skupinu, aby zprovoznila třetí a poslední věž v jejich prospěch. Maxis slibuje uzdravení Země a Richtofen slibuje, že je zachrání před Maxisem. Čtveřice získá nového spojence v podobě němého, nepojmenovaného obra v podzemním westernovém městečku a v masivním sídle jim stojí v cestě přízračná žena. V závislosti na tom, komu hráč v příběhu pomáhal, existují dva možné konce. Pokud hráč pomáhal Richtofenovi, získá Richtofen neomezenou moc nad Aetherem i Zemí, zabije Maxise a duši Samanthy Maxis odsoudí k věčnému zatracení. Poté vstoupí do Samuelova těla jako odměnu za jeho pomoc, ale zjistí, že z něj nemůže odejít a je vydán na milost zombiím stejně jako dříve. Pokud hráč pomáhal Maxisovi, využije Maxis energii z věží ke vstupu do Aetheru a převzetí absolutní kontroly, přičemž Richtofena uvězní v těle zombie. Země se však začne otřásat a Maxis čtveřici vysvětluje, že zahajuje proces zničení Země a lidstva, aby se dostal do Agarthy, kde věří, že se nachází Samantha. Aniž by to kdokoli tušil, Samantha se skutečně nachází v Agartě (kam se jejímu otci nakonec nepodaří vstoupit), ale kontaktuje svého otce v roce 1918 ve Francii během první světové války. Maxis je vůdcem Group 935, která usiluje o zajištění vítězství Německa ve válce. Za tímto účelem vytvořili obří mechanické roboty, brnění a hole ovládající síly živlů. Group 935 také narazí na starověkou hrobku, o níž se věří, že je původu Vril, což však rozpoutá první známé vypuknutí zombie nákazy v historii. Japonsko, Rusko a Spojené státy americké ve snaze zastavit Německo vysílají Takea, Nikolaje a Dempseyho, aby zajali Richtofena, strůjce pokročilé technologie. V té době jsou již operativci Group 935 vyhlazeni a samotný Maxis podstoupil lobotomii, když se začal měnit v zombie. Skupina odloží svou národnostní příslušnost, aby společně bojovala proti nemrtvým, a je kontaktována Samanthou, která prosí o osvobození z Agarthy. Richtofen vloží Maxisův mozek do létajícího dronu a ten se připojí k boji proti zombiím a za osvobození Samanthy. Skupina je nakonec úspěšná, a zatímco se Maxis setkává se svou dcerou, vstupují do Agarthy, aby byli odměněni. Následuje filmová scéna, ve které si Samantha s chlapcem jménem Eddie hraje s hračkami postav, které se objevily v režimu Zombies napříč všemi třemi hrami. Ozvou se sirény leteckého náletu a obě děti se uchýlí do sklepa s Maxisem, přičemž Samantha poznamená, že její otec má plán, jak jejich hry uskutečnit. Zůstává nejednoznačné, zda se události herního režimu skutečně staly, nebo byly po celou dobu jen plodem Samanthiny fantazie.