Mafia II je akční adventura z pohledu třetí osoby odehrávající se ve fiktivním americkém městě Empire Bay v letech 1945 až 1951. Hráči ovládají Vita Scalettu v
Mafia II je akční adventura z pohledu třetí osoby odehrávající se ve fiktivním americkém městě Empire Bay v letech 1945 až 1951. Hráči ovládají Vita Scalettu v příběhové kampani točící se kolem organizovaného zločinu, přičemž se pohybují v otevřeném světě pěšky nebo ve vozidlech. Hratelnost kombinuje střelbu, řízení a omezený boj zblízka, společně se systémem hledanosti, který stupňuje reakci policie na základě kriminální aktivity. Hra obsahuje dobová vozidla, licencovanou hudbu dané éry na několika rádiových stanicích a systém soubojů využívající krytí.
V roce 1943 je sicilský imigrant Vito Scaletta zatčen během loupeže a místo výkonu trestu si zvolí službu v armádě Spojených států. Poté, co se v roce 1945 vrací na opuštěnku domů do Empire Bay, setkává se s přítelem z dětství Joem Barbarem, který se zapletl s městskými rodinami organizovaného zločinu. Když Vito zjistí, že jeho zesnulý otec zanechal rodinu hluboko v dluzích u lichváře, obrátí se s prosbou o práci na kriminální podsvětí a spolu s Joem přijímá kšefty od různých mafiánských kontaktů, aby splatil, co dluží. Po pobytu ve vězení se Vito v roce 1951 vrací na svobodu a po boku Joea rychle stoupá v hierarchii rodiny Falcone, čímž si zajišťuje životní styl, po kterém vždy toužil. Jakmile však začne růst napětí mezi konkurenčními frakcemi ve městě, Vitova loajalita je podrobena zkoušce a jeho ambice ohrožují síly, které nemůže ovlivnit.