Resident Evil Zero je survival horor z pohledu třetí osoby a prequel k prvnímu dílu Resident Evil. Hratelnost zůstává z velké části stejná jako v předchozích dí
Resident Evil Zero je survival horor z pohledu třetí osoby a prequel k prvnímu dílu Resident Evil. Hratelnost zůstává z velké části stejná jako v předchozích dílech série, ale také zavádí takzvaný systém „partner zapping“, který umožňuje kdykoli přepínat mezi dvěma postavami, Rebeccou a Billym. Tuto funkci je nutné občas využít, protože hra vyžaduje, aby obě postavy spolupracovaly na řešení některých hádanek. Novinkou ve hře je řada děsivých nepřátel, jako je mutantní stonožka, nové oblasti k prozkoumání a možnost odhazovat předměty na zem, místo aby bylo nutné hledat bednu na předměty.
23. července 1998 je vyslán speciální policejní tým STARS Bravo, aby vyšetřil sérii hrůzných vražd v oblasti pohoří Arklay u Raccoon City. Cestou na místo činu postihne vrtulník týmu Bravo porucha a je nucen nouzově přistát v lese. Tým brzy objeví převrácený transportní vůz vojenské policie a znetvořená těla dvou důstojníků. Členové týmu se rozdělí a polní medička týmu Bravo, Rebecca Chambers, narazí na vlak stojící uprostřed lesa. Rebecca vzápětí zjistí, že vlak, Ecliptic Express, je zamořen zombiemi.