Lidstvo je v obležení a plná síla Mentalových hord se šíří po celém světě, kde pustoší zbytky zlomené a poražené civilizace. Posledním zbývajícím odporem proti
Lidstvo je v obležení a plná síla Mentalových hord se šíří po celém světě, kde pustoší zbytky zlomené a poražené civilizace. Posledním zbývajícím odporem proti invazi je Earth Defense Force, kterou vede Sam „Serious“ Stone a jeho těžce ozbrojená jednotka svérázných komandos. Croteam se vrací s nabitým prequelem k sérii Serious Sam, který posouvá chaos na nebývalou úroveň. Klasický recept Serious Sama je vylepšen postavením nezastavitelného arzenálu proti nepředstavitelnému množství nepřátel, což od hráčů vyžaduje neustálé kroužení a střelbu za ústupu, aby se prostříleli z bezvýchodných situací.