The Binding of Isaac je náhodně generovaná akční RPG střílečka se silnými rogue-like prvky. Hráči následují Isaaca na jeho cestě a nacházejí bizarní poklady, kt
The Binding of Isaac je náhodně generovaná akční RPG střílečka se silnými rogue-like prvky. Hráči následují Isaaca na jeho cestě a nacházejí bizarní poklady, které mění Isaacovu podobu, propůjčují mu nadlidské schopnosti a umožňují mu probíjet se zástupy tajemných stvoření, odhalovat tajemství a probojovat se do bezpečí.
Zápletka hry The Binding of Isaac je volně inspirována stejnojmenným biblickým příběhem. Isaac, malé dítě, a jeho matka žijí v domku na kopci a oba si spokojeně hledí svého – Isaac si kreslí obrázky a hraje si s hračkami, zatímco jeho matka sleduje křesťanské vysílání v televizi. Isaacova matka poté uslyší „hlas shůry“, který tvrdí, že její syn je zkažený hříchem a potřebuje spasit. Žádá ji, aby z Isaaca odstranila vše zlé ve snaze ho zachránit. Jeho matka poslechne a vezme mu hračky, kresby, a dokonce i oblečení. Hlas k Isaacově matce promluví znovu a prohlásí, že Isaac musí být odříznut od všeho zlého na tomto světě. Matka opět poslechne a zamkne Isaaca v jeho pokoji. Hlas k matce promluví ještě jednou. Uvede, že si vedla dobře, ale stále pochybuje o její oddanosti a žádá, aby svého syna obětovala. Matka poslechne, popadne v kuchyni řeznický nůž a vydá se k Isaacovu pokoji. Isaac, který vše sleduje skrze širokou škvíru ve dveřích, začne panikařit. Najde padací dvířka skrytá pod kobercem a skočí dovnitř těsně předtím, než matka otevře dveře do jeho pokoje. Isaac pak připevní papír, na který si kreslil, na zeď, čímž vznikne titulní obrazovka. Během načítání hry je Isaac zobrazen schoulený do klubíčka a pláče. Jeho myšlenky jsou viditelné a sahají od odmítnutí matkou a ponižování ze strany vrstevníků až po scénáře zahrnující jeho vlastní smrt. Hra obsahuje 13 konců, jeden po každém souboji s hlavním bossem.