Několik let po svém posledním dobrodružství je vysloužilý lovec pokladů Nathan Drake nucen vrátit se do světa zlodějů. Jelikož jsou v sázce mnohem osobnější zál
Několik let po svém posledním dobrodružství je vysloužilý lovec pokladů Nathan Drake nucen vrátit se do světa zlodějů. Jelikož jsou v sázce mnohem osobnější záležitosti, Drake se vydává na cestu kolem světa, aby odhalil historické spiknutí stojící za legendárním pirátským pokladem. Jeho největší dobrodružství prověří jeho fyzické limity, jeho odhodlání a nakonec i to, co je ochoten obětovat pro záchranu svých blízkých.
Několik let po svém posledním dobrodružství Nathan Drake ukončil kariéru lovce pokladů a usadil se k poklidnému životu se svou ženou Elenou. Když se však znovu objeví jeho dávno ztracený bratr Sam, o němž si patnáct let myslel, že je mrtvý, a tvrdí, že potřebuje pomoci najít poklad piráta Henryho Averyho, aby splatil nebezpečný dluh, je Nate vtažen zpět do svého starého života. S pomocí dlouholetého parťáka Sullyho sledují bratři Drakeovi stopy vedoucí z Itálie přes Skotsko až na Madagaskar, zatímco jsou pronásledováni bohatým konkurenčním lovcem pokladů Rafem Adlerem a jeho soukromou armádou. Pátrání je zavede až k Libertalii, legendární pirátské kolonii, kde bude muset Nate čelit následkům své posedlosti a rozhodnout se, co všechno je ochoten obětovat pro svůj poslední úlovek.