V tomto Western RPG z pohledu první osoby se hráč ujímá role postavy známé jako Courier 6, který jen o vlásek unikne smrti poté, co je přepaden, oloupen o svůj
V tomto Western RPG z pohledu první osoby se hráč ujímá role postavy známé jako Courier 6, který jen o vlásek unikne smrti poté, co je přepaden, oloupen o svůj náklad, postřelen a zanechán v mělkém hrobě šéfem podsvětí z New Vegas. Courier se vydává po stopách svých lupičů, aby získal zásilku zpět, čímž se zaplete do složité ideologické a socioekonomické sítě mnoha frakcí a osad v postnukleární Nevadě.
Hráč přebírá kontrolu nad postavou „the Courier“, který je najat doručovací službou k přepravě neznámého balíčku přes Mohavskou poušť přímo do oblasti „The Strip“. Cestou je však přepaden, střelen do hlavy a ponechán napospas osudu tajemným mužem, který balíček ukradne. Poté, co jej najde přátelský místní robot Victor a vyléčí lékař jménem Doc Mitchell, je Courier vržen zpět do pouště, aby vykonal pomstu a získal ukradenou zásilku zpět. Během své cesty se hráč ocitne uprostřed bojů mezi různými frakcemi soupeřícími o kontrolu nad pouští a jejím nejcennějším strategickým bodem – přehradou Hoover Dam. Nakonec je to právě on, kdo rozhodne o budoucnosti všech obyvatel.