Halo 3 je střílečka, v níž hráči prožívají herní zážitek primárně z pohledu první osoby. Velká část hratelnosti probíhá pěšky, ale zahrnuje také pasáže zaměřené
Halo 3 je střílečka, v níž hráči prožívají herní zážitek primárně z pohledu první osoby. Velká část hratelnosti probíhá pěšky, ale zahrnuje také pasáže zaměřené na boj ve vozidlech. Vyvážení zbraní a předmětů ve hře bylo upraveno tak, aby lépe odpovídalo „Zlatému trojúhelníku Halo“: těmi jsou zbraně, granáty a útoky na blízko, které má hráč k dispozici ve většině situací. Hráči mohou některé zbraně používat obouruč (dual-wield), čímž se sice vzdávají možnosti používat granáty a útoky na blízko, ale získávají kombinovanou palebnou sílu dvou zbraní. Mnoho zbraní dostupných v předchozích dílech série se vrací s drobnými kosmetickými úpravami a změnami v účinnosti. Na rozdíl od předchozích dílů je hráčova záložní zbraň viditelná přímo na modelu postavy, buď v pouzdře, nebo přehozená přes záda. Halo 3 představuje „podpůrné zbraně“, což jsou těžkopádné obouruční zbraně, které hráče zpomalují, ale výměnou za to nabízejí výrazně vyšší palebnou sílu. Kromě zbraní hra obsahuje novou třídu výstroje zvanou vybavení; tyto předměty mají různé účinky, od obranných štítů až po regeneraci štítů a světlice. Hráč může nést pouze jeden kus vybavení najednou. Vozový park hry byl rozšířen o nová ovladatelná vozidla i stroje řízené výhradně umělou inteligencí.
Po událostech komiksu Halo: Uprising dopadá Master Chief ve východní Africe, kde jej nacházejí Johnson a Arbiter. Chief, Johnson a jejich doprovod bojují s Covenanty v džungli, až dorazí k předsunuté základně UNSC. Zde Keyesová a Lord Hood plánují poslední pokus zastavit vůdce Covenantů, Veleproroka Pravdy, před aktivací artefaktu Forerunnerů odkrytého u ruin města New Mombasa. Chief likviduje protivzdušnou obranu Covenantů, aby Hood mohl vést zbytek pozemských lodí proti Prorokovi, ale Pravda aktivuje pohřbený artefakt a vytvoří slipspace portál, do kterého se svými následovníky vstoupí. Poblíž havaruje loď zamořená Floody; dorazí jednotky Elitů a sklovatí zasažené oblasti Země, čímž hrozbu zastaví. Na základě zprávy, kterou Cortana zanechala na palubě lodi Floodů, Chief, Arbiter, Elité, Johnson, Keyesová a jejich vojáci následují Pravdu portálem. Připojuje se k nim 343 Guilty Spark, který Chiefovi pomáhá, jelikož po zničení svého prstencového světa nemá žádný jiný úkol. Při průletu portálem lidé a Elité objeví nesmírnou umělou strukturu známou jako Archa, nacházející se daleko za okrajem galaxie Mléčné dráhy. Odtud může Pravda na dálku aktivovat všechna Halo. Na palubě High Charity doráží v plné síle Flood a začíná zamořovat instalaci. Pravda zajme Johnsona, protože k ovládání technologií Forerunnerů potřebuje člověka. Keyesová umírá při pokusu o záchranu a Johnson je donucen aktivovat prstence. Gravemind uzavře příměří s Chiefem a Arbiterem, aby zastavili Pravdu. Arbiter, Master Chief a jednotky Floodu dorazí a přemůžou Pravdovy stráže, osvobodí Johnsona a zastaví aktivaci instalací. Poté, co Arbiter zabije Pravdu, Gravemind se obrátí proti Chiefovi a Arbiterovi. Chief, Arbiter a Guilty Spark zjistí, že Archa konstruuje další Halo jako náhradu za to, které Chief dříve zničil. Chief se rozhodne toto Halo aktivovat; prstencový svět by zlikvidoval zamoření Floody na Arše a zároveň ušetřil zbytek galaxie před zkázou. Aby mohl prstenec aktivovat, Chief zachrání Cortanu, která má Aktivační index zničeného Hala, z High Charity a město zničí. Po příletu na nové Halo Cortana varuje, že se Gravemind pokouší na prstenci znovu zformovat. Chief, Arbiter a Johnson se vydávají do řídící místnosti Hala, aby prstenec aktivovali. Guilty Spark vysvětluje, že jelikož prstenec ještě není dokončen, předčasná aktivace jej i Archu zničí. Když Johnson jeho varování ignoruje, Guilty Spark jej smrtelně zraní, aby ochránil „svůj“ prstenec. Chief zničí Guilty Sparka, aktivuje prstenec a unikne před jeho autodestrukcí na fregatě UNSC Forward Unto Dawn. Síla výbuchu Hala však způsobí kolaps slipspace portálu, v důsledku čehož se na Zemi vrátí pouze přední polovina Forward Unto Dawn s Arbiterem na palubě. Na Zemi se koná smuteční obřad za padlé hrdiny války mezi lidmi a Covenanty, během něhož si Arbiter a Lord Hood krátce vymění pár slov ohledně padlého Master Chiefa. Po obřadu Arbiter a jeho bratři Elité odlétají na svou domovskou planetu Sanghelios. Mezitím se zadní polovina Forward Unto Dawn unáší neznámým vesmírem. Cortana vypustí nouzový signál, ale uznává, že může trvat mnoho let, než budou zachráněni. Chief se ukládá ke kryogennímu spánku a říká Cortaně: „Vzbuď mě, až mě budeš potřebovat.“ Pokud je hra dokončena na obtížnost Legendary, scéna pokračuje a ukazuje část Forward Unto Dawn driftující k neznámé planetě, o které se v pokračování dozvídáme, že se jmenuje „Requiem“ a je hlavním dějištěm kampaně Halo 4.